清光绪六年，医药世家白府与官宦世家詹府，由于詹府的大格格一对私生子女的纠纷而结下深仇。正值宫中死了一位女嫔妃，乃詹家的二格格，詹府王爷乘机将白府大爷白颖园(李洪涛 饰)牵连在内，打入死囚牢。虽用掉包计将其救出，也只能隐姓埋名远走他乡。那对私生子女的生父武贝勒(章申 饰)，怕受连累弃大格格而去。而白府亦被宫中矛盾所累当了替死羊。百年老号《百草厅》老药铺被查封，全府陷入绝境。老太爷白萌堂(杜雨露 饰)悲愤交加，与世长辞，全府重担落在了二儿媳白文氏(斯琴高娃 饰)一人身上，三爷白颖宇(刘佩琦 饰)乃一纨绔子弟，百般要挟终使三个房头分了家。白文氏于内外交困中运筹帷幄，费劲心机终将老号盘会。白府复兴，白文氏一举成为白府的权威、当家人；然而她却管教不了自己的儿子白景琦(陈宝国 饰)。这个从降生之时便不会哭的人，从小顽劣不可救药，后终于被文武双全的老师季宗布(张丰毅 饰)所降伏，长大成人充满了愤世嫉俗的反叛精神，竟与仇家詹府的私生女黄春(茹萍 饰)私定终身。 1900年，八国联军侵入北京，三爷颖宇当了汉奸，在烧、杀、抢中，自己的表妹白雅萍(李萍 饰)被洋鬼子轮奸。而景琦对侵略兵充满仇恨，与一反战日兵结为好友；又为了给老师季宗布报仇，杀死了一个德国兵，连闯大祸。在三爷颖宇的威胁下，白文氏不得不将景琦和已怀孕的黄春赶出家门。景琦挟妻黄春闯荡到济南，发奋图强，创下了一番事业；却又因与名妓杨九红(何赛飞 饰)难舍难分的感情纠葛，得罪了提督大人，被下了大狱，后被唐姐白玉芬(艾丽娅 饰)救出。此时京城白府也是一波三折，深知颖园逃狱底细的无赖韩荣发(杜旭东 饰)，混入白府进行讹诈，气死了颖轩二爷。景琦回京为父奔丧，怒打了韩荣发并把他逐出府去，埋下了祸根。杨九红抱着小女佳莉也来到京城，却被白文氏以妓女出身有违家规而拒之门外，景琦只好将其安置在外宅，白文氏又设计通过黄春和白雅萍将九红女儿佳莉骗到手中，杨九红忍无可忍决定返回济南。 穷困潦倒的武贝勒得知自己的私生女嫁给了白景琦，便找上白府认亲，被景琦和黄春拒之门外。武贝勒一怒之下，又勾结了无赖韩荣发，摸清了当年逃狱的白颖园的下落，在大理寺出首，将景园之子白景怡打入死牢，多亏当年牢头朱顺舍身救出；武贝勒又生一计，终使白景琦认了岳父。杨九红又已怀孕，白文氏为了留下即将降生的婴儿，不许九红回济南，景琦第一次违背母命，将九红偷偷放走。 1911年清朝覆灭，大宅门在军阀混战中日渐没落。白家子女不肖，景琦之子白敬业(赵毅 饰)挥霍无度，在三老爷白颖宇的唆使下，干尽了坏事。白府管家王喜光(雷恪生 饰)，本为宫中太监，竟瞒着景琦娶了三房姨太太。白文氏苦苦支撑，为子女一一安排好了后路。１９２１年，白景琦自立门户，武贝勒在景琦门下依然如故，干尽了坏事，竟被自己的儿子黄立(黄志忠 饰)劫持到乡下，当着大格格的面，活活打死。杨九红再一次进京进了新宅，眼见女儿长大成人却只认奶奶不认娘，心中埋下仇恨的种子。白文氏七十大寿得知女儿白玉婷(蒋雯丽 饰)三十未嫁，竟是为了看中一个戏子万筱菊，痛斥了白玉婷。玉婷虽不敢反抗，却始终钟情不改。白文氏终因积劳成疾，离开人世，大宅门上下举哀，连猫狗都戴了孝，但白文氏临终竟留下遗嘱，不许九红戴孝，九红无地自容，自杀未遂。景琦为尽孝道迫使全家送葬，酷暑当头，病重的黄春和白雅萍竟死在送葬的路上。白文氏死前又将丫头槐花(雷娟 饰)许给景琦为妾，大宅门更无宁日。一直暗恋万筱菊的白玉婷由于世俗偏见、门第差别终不能如愿结合，竟在景琦主婚下，与万筱菊的照片行了结婚大礼，并终身厮守照片未嫁。佳莉由于白文氏留下的遗训，始终仇恨其母杨九红，杨九红为了报复竟设计将佳莉的女儿骗到手中，埋下了更深的仇恨……